La zona di Mignano fu abitata dai Sidicini e fu poi scelta dagli Etruschi per fondarvi la città di Cesennia, il cui nome forse è da collegare a quello del vicino monte Cesina dal quale, fin dall'antichità, veniva estratta la pietra pomice. Secondo alcuni studiosi il toponimo altro non sarebbe che un prediale tratto da un personale latino Miniuu al quale, nel 1947, fu aggiunta la specificazione Monte Lungo, in ricordo della drammatica battaglia del 1943. Le mura, che difendevano la città romana e, nello stesso tempo, costituivano un acquedotto per trasportare l'acqua del rio Rava, sono andate quasi totalmente distrutte. In età imperiale fu costruito un ponte sul Rava che, insieme a numerose iscrizioni e reperti archeologici rinvenuti nella zona, testimonia l'importanza anche strategica del territorio. I Longobardi, lo inclusero prima nel Ducato di Benevento e poi, dal 776, al termine della loro dominazione, nella Contea di Capua. Nel 1139 Mignano fu il campo di battaglia tra i Normanni, capeggiati da Ruggiero, da poco incoronato re di Sicilia dall' antipapa Anacleto II, e l'esercito di papa Innocenzo II, che, sconfitto, fu condotto prigioniero nel castello di Mignano per firmare la pace. Il feudo di Mignano passò agli Svevi, agli Angioni e poi, con gli Aragonesi fu assegnato alla famiglia Fieramosca., fino al 1581 quando fu ceduto da Ettore Leognano Fieramosca a Giulio Cesare de Capua. Mignano fu nuovamente teatro di guerra quando, nel 1734, Carlo di Borbone sconfisse il conte Daun, che preferì rifugiarsi a Capua, abbandonando la difesa del castello.
Durante la seconda guerra mondiale il territorio di Mignano è stato ancora una volta teatro di una battaglia. I tedeschi in ritirata si erano stabiliti a Montecassino e, tra il 29 e il 30 settembre 1943, per ostacolare l'avanzata delle truppe alleate, minarono alcuni punti strategici di Mignano, distruggendo e danneggiando, oltre a molte abitazioni, anche il Castello, il Palazzo municipale e il Ponte ferdinandeo a cavallo del rio Rava, che costituiva l'unico collegamento tra la strada Casilina e il centro abitato. Il successivo 8 dicembre i nostri reparti, al comando del generale Dapino, attaccarono le forze nemiche nel quadro del piano predisposto dal generale Clark. Gli italiani, avanzati nella fitta nebbia, spazzata dall' improvviso alzarsi del vento, subirono notevoli perdite. Successivamente con il nuovo piano d'attacco, sviluppatosi il 16 dicembre, la vittoria arrise ai nostri combattenti.

Tra gli edifici di culto è da ricordare la Chiesa di Santa Maria Grande, fatta edificare dalla moglie del feudatario de Capua. Nella frazione Campozillone si trova la Chiesa dell'Addolorata, che conserva una bella statua dell'Immacolata del Settecento, mentre nella frazione Caspoli è la Chiesa di Sant' Andrea, dove troviamo una recente scultura lignea del Santo e una, sempre lignea, della Madonna col Bambino, scolpita nell'Ottocento.Il Castello, addossato alle pendici collinari, con le sue alte mura, interrotte dall'unica torre cilindrica superstite, domina l’attuale corso Umberto I, asse viario principale lungo il quale si sviluppa il centro abitato. Realizzato in muratura di tufo, sia esternamente che internamente, presenta una notevole stratificazione architettonica, evidente soprattutto nelle bifore e nella forma del cortile, che testimonia le modifiche apportate alla struttura originaria, forse concepita con un'articolazione diversa. Molta cura dedicò al Castello Guido Fieramosca che fece aggiungere una torre a pianta quadrata e restaurare quella cilindrica; egli, inoltre, arricchì gli ambienti di arredi e di una celebre armeria. Alle falde di Monte Lungo, dopo la battaglia del' 43, furono costruiti il Museo militare, che raccoglie fotografie, documenti, armi e reperti di guerra e, di fronte, il monumento più significativo di Mignano, il Sacrario, inaugurato nel 1951, in cui furono seppelliti i Caduti della seconda guerra mondiale che combatterono in tutta Italia.