Nella Zona di san Gregorio, ricca di sorgenti e di campi coltivabili, si può supporre la presenza di un villaggio già in epoca sannitica, come attestano le numerose tombe di soldati rinvenute nella zona di Santa Croce e risalenti alle guerre sannitiche; tuttavia queste tombe non danno la certezza che vi fosse un abitato civile già in quell'epoca. L'insediamento di una comunità cristiana risale al VI secolo d.C., anche se il rinvenimento di una lapide cristiana con un'iscrizione sepolcrale che ricorda tre fratellini morti quasi contemporaneamente, attesta che i primi insediamenti risalgano già al V secolo. Nei secoli dell'alto Medioevo il territorio di San Gregorio Matese fu dipendenza del Monastero di San Vincenzo al Volturno; il primo documento che attesta l'esistenza della chiesa e di un piccolo monastero è una Bolla di Papa Pasquale I (817-824); il nome San Gregorio non deriva con certezza da quello del Monastero, che, però, dovette sicuramente influenzare il primo insediamento che viveva prettamente di pastorizia. Il territorio fu per secoli un casale di Piedimonte Matese per cui la successione feudale seguì le sorti del capoluogo matesino. Nel 1584, con la costituzione del catasto onciario, il popolo risultò formato da pochi ceppi che erano tutti pecorai, braccianti o vaccari; non aveva rappresentanti propri, ma era rappresentato dai Consiglieri di Castello. Solo nel 1748 San Gregorio divenne autonomo. Il paese fu al centro dell'attenzione politica dell'intera valle del medio Volturno per le vicende del Brigantaggio che interessarono tutta la zona del Matese tra il 1860 e il 1870. Le prime bande comparvero nei mesi di febbraio e di marzo del 1861: il loro scopo era di armarsi e fomentare il popolino contro i possidenti.
Col tempo, però, il Brigantaggio perse i contenuti legittimisti e si rivelò sempre più conseguenza del malcontento e dei dissidi tra le famiglie preminenti, in difesa di antichi e nuovi privilegi.
Dopo queste vicende San Gregorio cominciò a crescere grazie al commercio e all'allevamento. Nella prima metà del XX secolo San Gregorio ha avuto

un periodo di grande sviluppo. Dal 1954 a San Gregorio, è stato aggiunto il toponimo Matese, per identificarlo con la comunità geografica e culturale di cui fa parte.
Nella prima metà del XX secolo San Gregorio ha avuto un periodo di grande sviluppo. Dal 1954 a San Gregorio, è stato aggiunto il toponimo Matese, per identificarlo con la comunità geografica e culturale di cui fa parte. Oggi il paese è un centro turistico assai conosciuto e ricco di ville, alberghi, pensioni; ospita villeggianti e, di conseguenza, sono mutate anche le antiche occupazioni e la sua economia, che tende all'incremento del turismo.
Fonte tradizionale di guadagno è inoltre la zootecnia con gli allevamenti bovini e, soprattutto, ovini: la produzione di formaggi tipici, come il caciocavallo, è molto apprezzata in ambito regionale. Di notevole interesse artistico sono:i resti di tombe sannitiche in località Santa Croce; i ruderi della chiesa e del monastero del IX secolo; la Chiesa nuova di Santa Maria delle Grazie; la Chiesa di Santa Maria delle Grazie del XVI secolo.